新生代肿瘤标志物-----循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞(CTCs)是存在于肿瘤患者血液中有活性的肿瘤细胞，与恶性肿瘤的复发和转移关系密切。以患者少量外周血为标本检 测CTCs作为液体活检的方式之一，可实现对肿瘤的病理诊断；CTCs数与肿瘤分期、抗肿瘤治疗疗效、复发风险和患者生存期密切相关；对CTCs进行分子和基因水平分析可评估病情发展、指导临床精准治疗，并最终改善患者总生存时间，是新一代的肿瘤标志物。

1. 什么是循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs) 最新定义为从恶性肿瘤原发部位或转移灶脱落，通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞，CTCs能反映肿瘤发生发展情况，并可通过无创方式和动态监测对肿瘤进行病理诊断、分子测序、疾病监测和判断预后等。

2． 如何获取和分析CTCs

由于 CTCs 在血液中极少，约 10⁶ ～10⁷ 个血细胞中仅能检测到1个CTC。CTCs 的稀有性使检测在长时间内面临挑战。 CTCs 的异质性也增加了检测难度。近些年关于 CTCs 分离和检测的技术方面的研究有很大突破，主要是富集和鉴定两个步骤的结合。①利用CTCs的物理特性，如CTCs大小、密度和电荷等将CTCs与血细胞分离；②在蛋白质分子水平利用CTCs表面的特有分子以区分肿瘤细胞和血细胞，通常基于抗原抗体反应的原理。③获取CTCs 后，还可对其进行核酸分子水平的深入分析，检测 CTCs表达的mRNA或分析CTCs全基因组信息， 主要利用逆转录多聚酶链式反应(reverse transcription polymerase chain reaction，RT—PCR) 和二代测序技术(next—generation sequencing，NGS)。

3． CTCs的在乳腺癌诊疗中的临床应用

CTCs 的分析从一开始就有两种假设：CTCs 计数和 CTCs 分子表征。作为系统治疗反应的早期标志，CTCs 计数可用于对患者进行预后分析并且能够发现癌症高危患者并监测癌症复发。相反，CTCs 分子表征可用于评估肿瘤异质性、 预测位点特异性转移、检测耐药谱和识别新药物靶点。

美国癌症联合委员会(AJCC) 在2010年制定的 《肿瘤分期指南》 第七版中首次把CTC列入TNM分期系统，作为一个新的M分期（远端转移）标准，列为cM0(i+)分期，出现在M0和M1之间。cM0(i+)分期定义为：无任何转移性临床症状或体征，无远处转移的临床或影像学证据，但通过分子检测或显微镜检，在循环血液、骨髓或其他非区域淋巴结组织中发现肿瘤细胞≤0.2mm的微小转移灶。2018年1月1日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统中，除保留cM0(i+)分期外，更进一步明确了CTC检测的临床价值。该指南将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具。

CTC为我们观测患者的肿瘤转移状态提供可视机会。越来越多的证据表明，随着时间的推移，在系统治疗选择的压力下，由于基因组的不稳定，癌症的进化是必然的。CTCs检测是目前最具发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段，是与治疗反应和肿瘤复发密切相关的转移起始前体和独立预后因子。尽管 CTCs 的稀缺性和缺乏 CTCs 引导治疗的证据限制了其临床应用，且有许多需要解决的技术障碍，以及更多大样本、多中心临床研究的支持，但是动态监测 CTCs 计数及联合临床影像结果评估新辅助化疗疗效利大于弊。我科稳步开展CTCs检测，为临床诊疗中实时监测 CTCs计数以了解疾病进展，辅助临床为患者制订更个体化的治疗方案以实现肿瘤精准治疗。

                                                   病理科  孔令慧